Ceftazidime, Carbapenems, or Piperacillin-tazobactam as Single Definitive Therapy for Pseudomonas aeruginosa Bloodstream Infection: A Multisite Retrospective Study

Σε αυτή την πολυκεντρική αναδρομική μελέτη 767 ασθενών με βακτηριαιμία από Pseudomonas aeruginosa μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα 3 αντιμικροβιακών φαρμάκων ως μονοθεραπεία. Τα φάρμακα αυτά ήταν η κεφταζιδίμη, καρβαπενέμες (ιμιπενέμη ή μεροπενέμη) και η πιπερακιλλίνη – ταζομπακτάμη.

            Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, ήταν >18 ετών με τουλάχιστον μια θετική για P.aeruginosa αιμοκαλλιέργεια, μονομικροβιακή βακτηριαιμία και που έλαβαν μονοθεραπεία με κάποιο από τα υπό μελέτη αντιμικροβιακά. Ασθενείς με υποτροπιάζουσες βακτηριαιμίες συμπεριλήφθηκαν μόνο μία φορά.

            Μελετήθηκε η θνητότητα στις 30 ημέρες ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Οι 30 ημέρες υπολογίζονταν μετά την γνωστοποίηση της θετικής καλλιέργειας αίματος. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η θνητότητα 7 ημερών από οποιοδήποτε αίτιο και κλινική ή μικροβιολογική αποτυχία (στοιχεία σήψης όπως χαμηλή συστολική ή διαστολική ΑΠ, πτώση κορεσμού αρτηριακού αίματος – διασωλήνωση, απομόνωση εκ νέου P.aeruginosa με αντοχές στο χορηγούμενο αντιμικροβιακό κ.α).

            Από τους 2396 ασθενείς που αναγνωρίστηκαν με βακτηριαιμία από P.aeruginosa τελικά πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης στην μελέτη οι 767. 213 από αυτούς έλαβαν μονοθεραπεία με κεφταζιδίμη, 210 καρβαπενέμη (166 μεροπενέμη, 44 ιμιπενέμη) και 344 πιπερακιλλίνη – ταζομπακτάμη. Η μέση ηλικία ήταν τα 68 έτη και το 31.9% αυτών ήταν γυναίκες. Οι ασθενείς που έλαβαν κεφταζιδίμη ήταν πιο πιθανό να μην έχουν λάβει χημειοθεραπεία, δεν ήταν ουτεροπενικοί και είχαν υψηλότερες τιμές αλβουμίνης, χαμηλότερο δείκτη συννοσηροτήτων και χαμηλότερο SOFA score. Οι ασθενείς που έλαβαν καρβαπενέμη ήταν νεότεροι, συχνότερα γυναίκες, συχνότερα νοσηλεύονταν σε ΜΕΘ, έφεραν ρινογαστρικό σωλήνα ή ήταν διασωληνωμένοι ή/και τραχειοστομημένοι και είχαν πιο συχνά υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση τις τελευταίες 30 ημέρες.

            134 (17.5%) από τους 767 ασθενείς πέθαναν εντός 30 ημερών. Το είδος του αντιμικροβιακού δεν ήταν σημαντικός παράγοντας κινδύνου για θάνατο στις 30 ημέρες όπως προέκυψε από την ανάλυση μιας μεταβλητής. Η θνητότητα 30 ημερών από οποιαδήποτε αιτία ήταν 37/213 (17.4%) για την κεφταζιδίμη, 42/210 (20%) για τις καρβαπενέμες και 55/344 (16%) για την πιπερακιλλίνη – ταζομπακτάμη (p 0.483). Σημαντικοί παράγοντες θνητότητας στην ανάλυση μιας μεταβλητής ήταν: χρόνια κατάκλιση, παρουσία ρινογαστρικού σωλήνα, διασωλήνωση/τραχειοστομία κατά την καταγραφή του περιστατικού, νοσηλεία τις τελευταίες 90 ημέρες, παρούσα νοσηλεία σε ΜΕΘ, υψηλός δείκτης συννοσηροτήτων (Charlson index), μεταστατική νόσος, ενδονοσοκομειακή λοίμωξη, υψηλό SOFA score, χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης, ταχυκαρδία και χαμηλή συστολική πίεση κατά την εμφάνιση της λοίμωξης. Η παρουσία ουρολοίμωξης ως αίτιο της βακτηριαιμίας ήταν προστατευτική ενώ η παρουσία πνευμονίας αύξανε τον κίνδυνο θανάτου. Η χρήση μέγιστης επιτρεπόμενης δόσης του αντιμικροβιακού δεν φάνηκε να μειώνει τη θνητότητα. Ανάλυση που να περιλαμβάνει μέγιστες δόσεις αντιμικροβιακού σε ασθενείς με χειρότερο SOFA score απέτυχε επίσης να αποδείξει μείωση της θνητότητας.

            Η θνητότητα την 7^η ημέρα ήταν παρόμοια μεταξύ των 3 ομάδων: 13/213 (6.1%) για την κεφταζιδίμη, 17/344 (4.9%) για την πιπερακιλλίνη – ταζομπακτάμη και 16/210 (7.6%) για τις καρβαπενέμες (p 0.435). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη κλινική αποτυχία μεταξύ των 3 ομάδων: 78/170 (45.9%) για την κεφταζιδίμη, 114/306 ( 37.3%) για τις καρβαπενέμες και  80/180 (44.4%) για την πιπερακιλλίνη – ταζομπακτάμη (p=0.119). Τέλος δεν υπήρξε σημαντική διαφορά ούτε στην μικροβιολογική αποτυχία: 23/205 (11.2%) κεφταζιδίμη, 31/196 (15.7%) καρβαπενέμες και  37/325 (11.4%) για την πιπερακιλλίνη – ταζομπακτάμη (p 0.278).

            Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι αν και δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων στην όψιμη εμφάνιση σηπτικού σοκ ή ανάγκης για αναπνευστική υποστήριξη, παρατηρήθηκε μια τάση στην ομάδα των καρβαπενεμών. Επίσης ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι ανεπιθύμητες δράσεις των φαρμάκων που ήταν οι ίδιες και στις 3 ομάδες: οξεία νεφρική βλάβη, λοίμωξη από C. difficile, διάρροια από οποιαδήποτε αιτία, επιληπτικοί σπασμοί και διακοπή των αντιμικροβιακών για οποιοδήποτε λόγο. Επίσης, όσον αφορά την απομόνωση νέου στελέχους P. aeruginosa με νέες αντοχές αυτή ήταν συχνότερη στην ομάδα των καρβαπενεμών. Αν και η παραμονή στο νοσοκομείο ήταν παρόμοια στις τρείς ομάδες, η παράταση του πυρετού ήταν συχνότερη στην ομάδα των καρβαπενεμών.             Σχόλια: αν και μια από τις μεγαλύτερες πολυκεντρικές μελέτες στον τομέα της βακτηριαιμίας και ίσως από τις ελάχιστες που μελέτησαν μονοθεραπεία σε ένα τόσο επιθετικό παθογόνο, παραμένει αναδρομική. Παρ’ ότι χρησιμοποίησαν οι συγγραφείς άριστες στατιστικές μεθόδους, ο ασθενής της ΜΕΘ είναι ένας πολυπαραγοντικός άρρωστος και η χρήση καρβαπενεμών απόλυτα δικαιολογημένη. Να σημειωθεί πως οι ασθενείς που έλαβαν καρβαπενέμη όπως τονίζει το άρθρο ήταν συχνότερα νοσηλευόμενοι σε ΜΕΘ. Εξ ορισμού ασθενείς πολυπαραγοντικοί , την βαρύτητα των οποίων μόνο μέσω πολύ τακτικού ελέγχου των SOFA και APACHE II scores μπορεί κανείς να εκτιμήσει. Σε τέτοιες συνθήκες θα είχε αξία να έχουμε τη μεταβολή ή έστω τις καταγραφές των SOFA/APACHE II scores την ημέρα της εισαγωγής στο νοσοκομείο, την ημέρα εισαγωγής στη ΜΕΘ (1^η ημέρα), 7^η ημέρα, 14^η ημέρα και 30^η ημέρα. Παρόλα αυτά η αξία της μελέτης είναι μεγάλη αλλά θα κρατούσα επιφύλαξη στα συμπεράσματα που αφορούν τους ασθενείς της ΜΕΘ ή τους βαριά πάσχοντες. Τέλος μονοθεραπεία σε βακτηριαιμία από P.aeruginosa, πολυσυζητημένο θέμα, αρκετές μελέτες δίνουν evidence υπέρ αυτού αλλά στο τέλος της κουβέντας μπαίνει πάντα η ερώτηση….θα το κάνατε?